Sa pamamagitan ni Pesach Benson • Hulyo 24, 2025
Jerusalem, 24 Hulyo, 2025 (TPS-IL) — Ang mga siyentipiko sa The Hebrew University ng Jerusalem ay nag-develop ng isang bagong uri ng molekula na tulad ng gamot na kayang mag-break down ng HuR, isang pangunahing protina na nagpapalakas sa kanser sa agresibong kanser sa suso. Matagal nang itinuturing na “hindi mapapagamot” ang protinang ito, ngunit ang pag-abot na ito ay nag-aalok ng isang mabisang bagong diskarte para sa pag-target dito — at maaaring magdala ng mas mahusay na mga paggamot para sa mga mahirap gamutang kanser.
Ang mga natuklasan ay nagpapakita ng unang matagumpay na demonstrasyon na ang HuR ay maaaring mabuwag mula sa loob ng mga selula ng kanser gamit ang mga maliit, oral na bioavailable na compound, isang tagumpay na maaaring muling magpabago sa mga terapeutikong diskarte laban hindi lamang sa kanser sa suso kundi pati na rin sa iba’t ibang mga sakit kung saan may papel ang mga RNA-binding proteins.
Ang HuR ay tumutulong sa pag-unlad ng mga tumor sa pamamagitan ng pagpapalakas sa mRNA ng mga oncogenes — mga gene na nagpo-promote ng di-makontrol na paglaki ng selula. “Ang pag-block sa HuR ay hindi sapat; kailangan nating alisin ito nang tuluyan,” sabi ni Dr. Raphael Benhamou ng Faculty of Medicine ng Hebrew University. Nabigo ang tradisyonal na pag-develop ng gamot na targetin ang HuR dahil sa kanyang flexible na istraktura at kakulangan ng malinaw na binding site, mga katangian na nagbigay sa kanya ng puwesto sa mga pinakamahirap na target sa oncology.
Bilang tugon, binuo nina Benhamou at M.Sc. student Liann Kassabri ang mga molekula batay sa dalawang advanced na diskarte: PROTACs (Proteolysis-Targeting Chimeras) at molecular glues. Ang mga diskarteng ito ay nanghahalina sa sariling waste-disposal machinery ng selula upang mag-degrade ng mga protina na sanhi ng sakit. Gayunpaman, ang kanilang trabaho ay nagdadala ng isang bagong konsepto — na ang mga maliit, matibay, at potensyal na oral na molekula ay maaaring mag-induce ng selective degradation ng HuR, isang bagay na hindi pa naaabot noon.
Sa mga kandidato na kanilang sinintesis, ang isang compound, MG-HuR2, ang nangibabaw. Hindi lamang ito tumugma sa bawat pangunahing kriteryo para sa druglikeness, ngunit ito rin ay nagbawas ng antas ng HuR sa mga selula ng kanser sa suso ng hanggang 85%, epektibong pinatid ang mga downstream oncogenes tulad ng Bcl2 at FOXQ1, at malaki ang pinsala sa pagdami ng selula ng tumor at paglaki ng 3D tumor spheroid — lahat sa napakababang konsentrasyon.
Kahit mas nakakagulat pa ay ang kakaibang pharmacological behavior ng MG-HuR2. Nakita ng koponan ang isang biphasic “hook effect,” kung saan ang aktibidad ay una munang bumaba sa moderate doses ngunit bumalik sa mas mataas na konsentrasyon — isang phenomenon na hindi pa na-obserbahan noon sa mga therapy na target ang HuR. Sa pamamagitan ng computational modeling, natuklasan nila na ang epekto ay dulot ng kakayahan ng molekula na mag-bind sa dalawang magkaibang RNA-binding sites sa HuR, nag-aalok ng unang sulyap sa isang dual-site degradation mechanism para sa klase ng protinang ito.
“Ang pattern ng degradation ay hindi inaasahan,” sabi ni Benhamou. “Ngunit lumitaw na ito ay isang tanda na ang mga molekula na ito ay maaaring maka-engage sa HuR nang mas dinamiko kaysa sa iniisip natin.”
Ang HuR ay may dokumentadong papel din sa pancreatic, colorectal, prostate, gastric, ovarian at cervical cancer, pati na rin sa glioblastoma at non-small cell lung cancer (NSCLC). Ito rin ay konektado sa iba pang mga malignancies tulad ng melanoma, hepatocellular carcinoma at renal cell carcinoma.
Ang pag-aaral ay inilathala sa peer-reviewed journal na JACS Au.
